¿Qué son las Ciencias Genómicas?

Un genoma es, simplemente, toda la secuencia de ADN de un organismo. Pero el ADN parece ser una molécula con muchas personalidades, o incluso, contradicciones. De esta molécula podemos decir que es una receta de cocina y un libro de historia. Que es increíblemente repetitiva, al mismo tiempo que es única para cada organismo. Que es en esencia estable, pero dependemos de su variación y dinamismo para sobrevivir. Entonces ¿qué es? ¿Y cómo se estudia?

 ¿Una molécula estúpida?

En la década de 1940, cuando los científicos de todo el mundo estaban buscando cuál era la molécula de la herencia dentro de las células, es decir, querían averiguar dónde estaban los genes; muy pocos le apostaban al ADN. Un físico de nombre Max Delbrück decía que el ADN era “una molécula repetitiva y sin chiste. ¡Una molécula estúpida!”. Poco sospechaba Max que, 19 años después, en 1969, obtendría un premio Nobel -junto con Salvador Luria y Alfred Hershey- por corroborar las predicciones de Darwin sobre las mutaciones, es decir, encontraron que el material genético de un organismo varía al azar sin necesidad de algún tipo de presión de selección. Parece que el ADN no es tan estúpido después de todo.

Expliquemos un poco al Dr. Delbrück. Hasta donde él sabía, el ADN era muy sencillo. Carbono, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno y fósforo repitiéndose una y otra vez. Miles de veces. ¿Cómo algo tan simple podía guardar el código de la vida? En esas épocas la inmensa mayoría de los científicos pensaba que las proteínas, con sus 20 aminoácidos, eran las adecuadas para albergar toda la complejidad necesaria para construir un ser vivo.

Fue hasta 1953 que James Watson y Francis Crick descubrieron cómo el ADN podía ser repetitivo y único a la vez. El truco estaba en una doble hélice. Todo a lo largo, en su parte externa, la estructura es la misma. El andamio donde se coloca el código genético se repite una y otra vez. Sin importar si se es humano, mamífero, planta, o bacteria.

De hecho, ellos no fueron los primeros en proponer que el ADN formaba una hélice. Linus Pauling pensaba que el ADN tenía tres hélices y que el esqueleto repetitivo estaba hacia el interior y servía de soporte. En esos mismos años, Rosalind Franklin, una estudiante que buscaba desenmascarar la estructura del ADN, estudiaba esta molécula mediante rayos X y sus análisis le mostraban que el fósforo (las esferas amarillas en la imagen de abajo) debía de ir hacia afuera. Dadas las propiedades químicas de este elemento, se podía deducir que esta parte era repetitiva.

Este fue un dato esencial para Watson y Crick. Una de las últimas piezas del rompecabezas. El modelo que se observaba en el artículo de Watson y Crick muestra que por dentro de la doble hélice, viene el código. Ahí es donde se encuentran las instrucciones para hacer a un ser vivo. Ahí está escrito el libro con las historias de todas las especies. ¿Cómo funciona? El ADN tiene cuatro bloques de construcción, llamados nucleótidos. Sus nombres son: adenina (A), timina (T), citosina (C), y guanina (G). En cada una de las hélices hay una secuencia de nucleótidos, estas cuatro letras repetidas a todo lo largo del ADN. Pero con una condición: la secuencia de una hélice debe de ser complementaria a la otra. Es decir, si en una hélice hay una A, en la otra debe de haber una T, y si hay una T, debe de haber una A. Lo mismo para C y G.

Rosalind Franklin no fue mencionada en el artículo que publicaron demostrando la estructura de doble hélice que tiene el ADN. Tampoco en la ceremonia de los premios Nobel de 1962. Por suerte la historia ha establecido el justo valor de su contribución.

Imagen: Molécula de ADN donde se muestra la doble hélice con el fósforo por fuera, y las parejas de A con T y G con G por dentro. Autor: Richard Wheeler.

Las secuencias del Sr. Sanger

Frederick Sanger fue un químico que se dedicaba a descifrar secuencias. Durante la década de los 50, Sanger logró lo que ningún químico ni biólogo había logrado, conocer la secuencia de la insulina, una proteína de gran interés ya que es capaz de tratar la diabetes.

¿Cómo logró Fred conocer la secuencia? Simple, analizando de uno en uno los componentes básicos de la insulina. Una proteína no es más que una larga cadena de aminoácidos. Sabiendo esto, el Dr. Sanger ideó un proceso químico en el que era capaz de cortar el último aminoácido de la cadena de la insulina -o cualquier otra proteína-, analizarlo para poder clasificarlo, y sólo después de saber cuál era, repetir el proceso con el siguiente aminoácido. Por este proceso y por descifrar la secuencia de la insulina, recibió un premio Nobel en 1958.

En el verano de 1962 Sanger se cambió de laboratorio y de enfoque experimental. Dejando las proteínas atrás, Fred decidió dedicarse a desarrollar un método que le permitiera conocer la secuencia de una cadena de ADN. Primero intentó con un método parecido al que había utilizado para las proteínas, romper un cachito de la cadena de ADN -de la doble hélice- y analizarlo. Lamentablemente para Fred, nunca logró cortar al ADN de la manera que deseaba.

Poco a poco, Fred se fue dando cuenta que iba a necesitar un método completamente distinto. En el invierno de 1971, la inspiración -que como diría Pasteur llega a la mente preparada- tocó en la puerta del laboratorio de Sanger. Fred descubrió que había que hacer el proceso al revés. En vez de cortar cachos, había que construir la cadena de ADN un nucleótido a la vez.

Lo que Fred logró hacer fue seguir los pasos de la proteína encargada de hacer nuevas cadenas de ADN. Al principio, la proteína -llamada ADN Polimerasa-, actuaba demasiado rápido, poniendo nuevos nucleótidos, A, T, C, o G. Así que Fred modificó ligeramente a los nucleótidos para que siguieran siendo reconocidos por la ADN Polimerasa, pero que al mismo tiempo, pudiera leer cuál era el nucleótido que estaba añadiendo.

Mediante esta técnica, Fred y sus colegas lograron descifrar el genoma del virus Phi X 174, un virus que ataca bacterias y cuyo genoma contiene 5386 nucleótidos. Fue un trabajo laborioso, ya que Fred y su equipo de trabajo sólo podía leer 80 nucleótidos por sesión de secuenciación. Pero el desarrollo de este método de secuenciación, llamado Secuenciación Sanger, le valió a Fred y a sus colegas Walter Gilberg y Paul Berg, el premio Nobel de química en 1980.

El método Sanger fue creciendo en eficiencia y popularidad. Cada vez se podían leer secuencias más largas en una sola sesión. En 1995, gracias a estos avances, pudimos conocer -por primera vez- el genoma completo de dos bacterias: Mycoplasma genitalium, causante de infecciones de transmisión sexual en humanos, con un genoma de 580,070 nucleótidos y 520 genes; y Haemophilus influenzae, otro patógeno de humanos, con un genoma de 1, 830,140 nucleótidos y 1760 genes.

Así, genoma tras genoma, el método Sanger nos fue llevando de la mano a la era genómica, teniendo un papel protagónico en el siguiente gran parteaguas de la biología: la secuenciación del genoma humano.

Línea del tiempo que muestra los logros más importantes en la historia de la genómica, hasta la secuenciación del genoma humano. Fuente: NIH: Human Genome Project Timeline. Bajo licencia CC BY-NC 2.0.

La carrera por el genoma humano

En 1990 la comunidad científica -al menos en la biología- sabía que era momento de empezar un proyecto que parecía interminable. Aún con las mejoras de la secuenciación Sanger, el obtener toda la secuencia del genoma humano -tres mil millones de nucleótidos-, se antojaba un reto casi imposible, pero que no podía esperar más.

Después de un par de congresos y científicos como Jim Watson haciendo suficiente presión, los Institutos Nacionales de Salud de EU (NIH por sus siglas en inglés), además de otros centros y universidades en Japón, China, Alemania, Francia y España, aprobaron el Proyecto del Genoma Humano, en el cual invertirían tres mil millones de dólares, y se convertiría en el trabajo colaborativo más grande en la historia de la biología.

Pero este enorme grupo de investigadores no estaba solo. En 1998 la compañía Celera -a cargo del Dr. Craig Venter- empezó también su propio proyecto de secuenciación del genoma humano. Venter no era un novato en este campo. Previamente había fundado el Instituto para la Investigación Genómica (TIGR por sus siglas en inglés), fue ahí donde secuenció el genoma de H influenzae tres años antes. Sin embargo, Celera utilizaría una técnica de secuenciación distinta a la de Sanger, llamada shotgun ya que partía el genoma en cachos pequeños al azar, como si se le hubiera disparado con una escopeta (shotgun en inglés).

La carrera para obtener la secuencia del genoma humano había empezado. ¿Quién ganaría? Un enorme equipo internacional de científicos, patrocinados por el gobierno de varios países, o Celera, una empresa privada buscando información con la cual poder generar productos para la industria farmacéutica.

Esta carrera no se trataba solamente del genoma humano. Estábamos aprendiendo a hacer genómica. En el transcurso de este proyecto se fueron secuenciando genomas más pequeños, primero el del gusano C. elegans en 1998 por parte del consorcio internacional. Nueve meses después, en 1999, Celera respondería con el genoma de la mosca de la fruta D. melanogaster. El proceso de leer una secuencia de ADN, ensamblarla y anotar sus genes era cada vez más eficiente y automatizado.

La carrera del genoma humano era seguida de cerca no sólo por científicos sino por políticos y líderes mundiales interesados en saber cuál tecnología funcionaba mejor y qué información iba a develar el genoma humano. Bill Clinton, entonces presidente de Estados Unidos estaba consciente de que no se podía predecir al ganador y eso significaba que el NIH -el representante del gobierno de Estados Unidos- podrían llegar en segundo, y último, lugar. Clinton envió una breve nota a su gabinete: Arreglen esto.

A la siguiente semana, Ari Patrinos, miembro del NIH y amigo de Craig Venter, organizó una reunión privada en su casa con Venter y Francis Collins uno de los líderes del proyecto del NIH. Patrinos hizo una propuesta sencilla, hacer un pacto en el que ambas partes, Celera y el consorcio internacional anunciaran que habían terminado la secuencia del genoma humano al mismo tiempo. Ser covictoriosos.

Así, el 26 de junio del 2000, una rueda de prensa presidida por Clinton, el primer ministro británico, Tony Blair, Francis Collins y Craig Venter, anunciaron que se había completado la secuencia del genoma humano. Estábamos ya, oficialmente, en la era de la genómica.

Más allá del genoma humano

El logro de obtener el genoma humano, no sólo nos dio una enorme cantidad de información biológica acerca de nosotros. También nos demostró que secuenciar, estudiar y comprender genomas era posible. Esto inició un enorme desarrollo en nuevas técnicas de secuenciación, cada vez más eficientes y mucho más baratas. Actualmente se pude secuenciar un genoma humano en una hora por $100 dólares.

Esta capacidad nos ha permitido no sólo secuenciar el genoma de muchísimas otras especies, sino de secuenciar todo un ecosistema, como es el caso de la metagenómica. En los estudios metagenómicos se toman muestras del aire de una ciudad, el suelo de una selva o milpa, o el agua de un lago, río o mar, y se separa todo el ADN del resto de la muestra. Secuenciándolo, podemos conocer cuáles son los microrganismos que viven ahí, qué funciones cumplen, y cómo interactúan entre ellos.

La evolución del humano también ha sido estudiada desde el filtro de la genómica. Svante Pääbo es un biólogo sueco que, gracias a su afición por las momias y el antiguo Egipto, decidió encontrar una manera de secuenciar al ADN presente en restos arqueológicos. Svante tuvo que descifrar como obtener suficiente ADN de una muestra que llevaba cientos o miles de años degradándose. Pero con una perseverancia infranqueable, después de muchos años e intentos logró secuenciar el genoma de uno de nuestros hermanos evolutivos, el Neandertal. Esta técnica, llamada paleogenómica, también ha avanzado enormemente, ahora podemos obtener muestras de ADN antiguo no sólo de huesos, sino de los sedimentos de las cuevas donde nuestros ancestros habitaban. O, incluso, combinando técnicas, conocer el microbioma de los Neandertales.

¿Qué nos depara el futuro? Nuestro conocimiento acerca de la genómica y la biología molecular nos ha permitido, incluso, revivir a una especie de la extinción: el bucardo, un tipo de cabra montés europea. Aunque este animal sólo vivió unos segundos, este logro ha dado pie a que las promesas de las desextinciones nos hagan imaginar una estepa rusa llena de mamuts en un futuro no muy lejano.

En el CCG

En el Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM estudiamos el genoma desde varios puntos de vista. Desde los detalles más precisos de como un organismo (bacteria, planta o animal) sigue la receta inscrita en sus genes y cómo ha quedado registrada la relación con el ambiente u otros organismos dentro de sus libros genómicos.

En el CCG estudiamos todo lo relativo a una molécula que, sin ser estúpida, es muy sencilla; y que, si le ponemos suficiente atención, nos puede contar las historias más maravillosas de todos los seres vivos. Estamos estudiando el libro de la vida.

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Redacción: Agustín B. Ávila Casanueva.
Foto: José Espíritu.

Fuentes:

• Mukherjee, Siddhartha. The gene: an intimate history. Farmington Hills, Mich: Large Print Press, a part of Gale, Cengage Learning, 2017.
• Land, M., Hauser, L., Jun, S.-R., Nookaew, I., Leuze, M. R., Ahn, T.-H., Ussery, D. W. (2015). Insights from 20 years of bacterial genome sequencing. Functional & Integrative Genomics, 15(2), 141–161. http://doi.org/10.1007/s10142-015-0433-4

Imagen de portada: http://bit.ly/2FhNUMe